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卡博替尼说明书

【药品属性】 多种晚期癌症

【药品英文通用名】cabozantinib

【药品中文通用名】卡博替尼

【汉语拼音】kabotini

【药品研发代号】XL184

【主要成分】 Cometriq

【药品性状】胶囊,片剂

【药品简介】

卡博替尼代号XL184,是一个多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。184的靶点包括MET、VEGFR1 2 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT九大靶点。

抑制RET、肝细胞生长因子受体、血管内皮生成因子受体1(VEGFR-1 、VEGFR-2、VEGFR-3)、干细胞生长因子受体(KIT) 、酪氨酸激酶受体(TRKB) 、FMS样酪氨酸激酶3(FLT-3) 、AXL及上皮生长因子样域酪氨酸激酶2(TIE-2)的活性,以上激酶受体在肿瘤细胞生长过程中起着重要作用,包括抑制肿瘤细胞凋亡,参与肿瘤血管生成及侵袭等病理过程。卡博替尼通过抑制上述激酶活性而发挥抗肿瘤作用,杀死肿瘤细胞,减少转移并抑制肿瘤血管新生。

【药品特色】

卡博替尼对多种晚期癌症具有较高的疾病控制率,并且可缩小甚至消除骨转移病灶。

【规格】

原研药卡博替尼三种规格:20mg,40mg或60mg

仿制药卡博替尼三种规格:20mg,60mg或80mg

【原研药生产厂家】

Exelixis(伊克力西斯)

【仿制药生产厂家】

Beacon(孟加拉碧康制药公司)

Everest(孟加拉珠峰制药公司)

Drug International Ltd.简称DIL(孟加拉耀品国际)

【适应症】

(1)不可手术切除的恶性局部晚期或转移性甲状腺髓样癌患者。

(2)晚期肾细胞癌

(3)晚期肝癌

(4)对于肺癌、前列腺癌、多种癌症骨转移都有相关临床研究。

【用法用量】

(1)甲状腺髓样癌:每次140mg,每日一次,轻度及中度肝损伤患者起始剂量为80mg

(2)肾癌、肝癌:每次60mg,每日一次

(3)骨转移:每次40mg,每日一次

(4)服用方法:服用卡博替尼前至少2小时和后至少1小时不要进食

【不良反应】

卡博替尼最常报道药物不良反应(≥25%):

腹泻,口腔炎,掌足红肿综合征(PPES),体重减轻,食欲不振,恶心,疲乏,口腔痛,发色变化,味觉障碍,高血压,腹痛,和便秘。

卡博替尼最常见实验室异常(≥25%):

增加AST,增加 ALT,淋巴细胞减少,碱性磷酸酶增加,低钙血症,中性粒细胞减少,血小板减少,低磷血症,和高胆红素血症。

【不良反应处理方法】

穿孔和瘘管:

临床试验中,经卡博替尼治疗后分别有3%和1%的患者出现胃肠穿孔和瘘管。全为重度且1例胃肠瘘管患者死亡(<1%)。经卡博替尼治疗后有4%的患者发生非胃肠道瘘管包括气管/食管,其中有2例(1%)死亡。应监测患者的穿孔和瘘管症状。一旦出现穿孔或瘘管,终止卡博替尼治疗。

伤口并发症:

有报告服用卡博替尼发生伤口并发症。手术前至少停用卡博替尼给药28天。后续卡博替尼的治疗需根据术后伤口愈合情况而定。出现需医疗干预的伤口并发症或伤口开裂则停用卡博替尼。

出血:

服用卡博替尼会出现严重的甚至致命的出血。与安慰剂组相比,经卡博替尼治疗的患者出现3度或以上出血事件的发生率更高(3%对1%)。近期有出血或咯血病史的患者不得使用卡博替尼治疗。如出现消化道出血,大便潜血(++)以上、呕血或鲜血便,应加强观察。判断上消化道出血者(典型指征为柏油样黑便)应禁食,并给予止酸、保护胃粘膜、止血(止血环酸、立止血等),必要时可以使用奥曲肽;对于下消化道出血者(便中带偏红色血),应积极给予止血、支持对症治疗,出血无法控制者,必要时需外科处理。

血栓事件:

经卡博替尼治疗的患者血栓事件发生率增加(卡博替尼组和安慰剂组的发生率:静脉血栓栓塞6%对3%,动脉血栓栓塞2%对0%)。结合患者个体情况,评估血栓发生风险,遵医嘱服用阿司匹林预防血栓相关风险。适度活动,避免长时间卧床,以免发生深静脉血栓。一旦出现急性心肌梗死或任何有临床意义的动脉血栓栓塞并发症指征,应终止卡博替尼的治疗,并对症给予溶栓治疗。

腹泻:

①腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)、洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。注:易蒙停的使用,易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12小时停药; 若24小时后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸); 若48小时后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SCq8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。

②若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。也可以同时服用微生态制剂:培菲康、整肠生等。

恶心、呕吐:

进食清淡易消化食物,少量多餐,少吃甜食和易产气的食物,按医嘱予胃复安类药物口服。

便秘:

火龙果、车前子草纤维素、杜秘克等。

口腔炎:

保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散。

消化道出血:

如出现消化道出血,大便潜血(++)以上、呕血,或鲜血便,应加强观察。判断上消化道出血者应禁食,并给予止酸、保护胃粘膜、止血(止血环酸、立止血等),必要时可以使用奥曲肽等; 对于下消化道出血者,应积极给予止血、支持对症治疗,出血无法控制者,必要时需外科处理。

鼻衄:

安络血(肾上腺色腙片)、抗血纤溶芳酸(PAMBA)、止血敏、氨基已酸(EACE)、凝血酶、立止血、VC、VK等。

转氨酶升高:

水飞蓟素(德国产的利加隆)和水飞蓟宾(天津天力士产的水林佳)。

心脏毒性:

XL184会引起心脏毒性,主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF下降以及心肌酶的变化,甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防,比如辅酶Q10。注:辅酶Q10,Ubiquinone(普通型)和Ubiquinol(还原型)。辅酶Q10的建议用量:一般人的健康保健剂量,每天30-60毫克;心血管疾病的高危人群,包括高血压患者,每天60-120毫克;已患有心衰竭或缺血(氧)性心脏病的患者,每天可提高至200-400毫克,每天服用60毫克以上时,可分2-3次服用。

手足综合症:

手足综合症(HFS):是手掌-足底感觉迟钝或肢端红斑,是一种皮肤毒性,发生时受压或受力区域表现更为明显。HFS的特征表现为麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感,皮肤肿胀,或红斑,脱屑、皲裂、硬结样水泡及严重的疼痛等。

采取一些必要的对症支持治疗,包括:加强皮肤护理,保持皮肤清洁,避免继发感染; 避免压力或摩擦;使用润肤霜或润滑剂,局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂; 必要时局部使用抗真菌或抗生素治疗。

高血压:

①高血压前期:(120-139/80—89mmHg,或收缩压为120-139mmHg)。无使用降压药的指征,仅监测血压。

②1级高血压:(140-159/90—99mmHg,或收缩压为140-159mmHg)。药物降压同时监测血压; 多数使用噻嗪类利尿剂,也可考虑使用ACEI、血管紧张素受体阻断剂、β受体阻断剂、钙通道阻滞剂。

③2级高血压:(160-179/100-109mmHg,或收缩压≥160-179mmHg)。联合使用2种药物(通常是噻嗪类利尿剂与ACE抑制剂或β受体阻断剂或钙通道阻滞剂); 监测血压。

④3级高血压:(≥180/110mmHg,或收缩压≥180mmHg)。联合使用2种药物(通常是噻嗪类利尿剂与ACE抑制剂或β受体阻断剂或钙通道阻滞剂); 严密监测血压; 评估其他危险因素(如靶器官损害、糖尿病以及伴有的其他临床症状),采取相应措施; 出现3级以上高血压,应终止XL184用药。

【注意事项】

(1)服用卡博替尼前至少2小时和后至少1小时不要进食。

(2)继续治疗直至疾病进展或发生不能接受毒性。

(3)整个吞服卡博替尼胶囊。不要打开卡博替尼胶囊。

(4)如出现漏服则12小时内不要再次服用。

(5)服用卡博替尼期间不要摄取已知抑制细胞色素P450食物(如,葡萄柚,葡萄柚汁)或营养补充物。

(6)血栓形成事件:对心肌梗死,脑梗死,或其他严重动脉血栓栓塞事件终止卡博替尼。

(7) 伤口并发症:对裂开或需要医学干预并发症不给予卡博替尼。

(8)高血压:有规律地监视血压;对高血压危象终止卡博替尼。

(9)颌骨骨坏死:终止卡博替尼。

(10)掌足红肿综合征(PPES):中断卡博替尼,或减低卡博替尼剂量。

(11)蛋白尿:监视尿蛋白;对肾病综合征终止卡博替尼。

(12)可逆性后部白质脑病综合征(RPLS):终止卡博替尼。

(13)胚胎胎儿毒性:卡博替尼可致胎儿危害。建议妇女卡博替尼对胎儿潜在风险。

【药理毒性】

体外生化和/或细胞学分析曾显示cabozantinib抑制RET,MET,VEGFR-1,-2和-3,KIT,TRKB,FLT-3,AXL,和TIE-2的酪氨酸激酶活性。这些酪氨酸激酶受体是涉及正常细胞学功能和病理学过程二者例如肿瘤发生,转移,肿瘤血管生成,和肿瘤微环境的维持。在体外在细菌回复突变(Ames)试验Cabozantinib不是致突变和体外用人淋巴细胞细胞遗传试验或在体内小鼠微核试验都不是致染色体断裂的。根据非临床发现,用COMETRIQ处理可能损害雄性和雌性生育能力。在一项生育能力研究其中cabozantinib被给予雄和雌性大鼠剂量1,2.5,和5mg/kg/day,在剂量等于或大于2.5mg/kg/day(约等于人在推荐剂量时AUC暴露)雄性生育能力被显著受损,精子计数和生殖器官重量减低。在雌性,生育能力显著减低在剂量等于或大于1mg/kg/day(按在推荐剂量AUC约人暴露的50%)活胚胎数显著减少和植入前和后丢失显著增加。在一般毒理学研究中对生殖道组织效应的观察支持在专门生育能力研究注意到包括精子数低下和缺乏黄体在雄性和雌性犬在一项6个月重复剂量研究在暴露分别等于在推荐剂量时AUC人暴露6%和3%。此外,雌性大鼠给予5mg/kg/day共14天(约等于在推荐剂量AUC人暴露)表现卵巢坏死。

【特殊人群使用】

当给予妊娠妇女卡博替尼可致胎儿危害。如妊娠期间使用此药或当用此药患者怀孕,应告知患者对胎儿的潜在危害。

【贮藏】

贮存在20°C至25°C,干燥阴凉避免阳光照射;外出允许从15°C至30°C。